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澳洲“量身定制”抗癌药物

据报道,澳大利亚沃尔特与伊丽莎豪研究所(wehi)等单位的科学家为癌症“量身”定做了一种新型药物,能遏制细胞内一种叫做bcl-xl的蛋白质,这种蛋白质会促进癌细胞生存,让许多抗癌措施效果不佳。研究人员指出,这是向设计新型抗癌药迈出的重要一步。相关论文在线发表于《自然化学生物学》杂志上。

bcl-xl是促生存bcl-2家族蛋白质中的一员,能阻止细胞死亡。而这种药物叫做wehi-539,专门设计来与bcl-xl蛋白质结合并遏制其作用,从而恢复细胞的死亡能力。

死亡和清除体内异常细胞是对抗癌症发展的一项重要防护措施。但在固体肿瘤中,bcl-xl常被过度表达,产生高水平的bcl-xl蛋白使癌细胞变得很长命,它们还与肺癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌的恶化有关,使恶性肿瘤细胞能抵抗许多癌症治疗措施,如化疗。

遏制bcl-xl能提高细胞凋亡反应,由此可能广泛用于癌症治疗,而不用遏制许多促bcl-2家族的成员。wehi-539是一种专门针对bcl-xl的选择性抑制剂,有望将药物对正常组织的毒性伤害减到最小。

wehi-539属于一类叫做“bh3类”的化学药品,它们都能跟bcl-xl及相关蛋白质在同一区域结合,其是该研究所acrf化学生物学分部的纪尧姆莱塞纳等人与罗氏集团基因技术专家合作的一个长期研究项目取得的成果。

“我们非常高兴研究小组开发出了专门遏制bcl-xl的化合物,这是研究工作的一个顶峰。wehi-539是我们的化学家从无到有开发出的第一个药品,还用了bcl-xl的三维结构来构建和完善药物设计。”莱塞纳说,在创造可能的新型抗癌药的道路上,开发出wehi-539是一个重要的里程碑。尽管wehi-539在使用效果上还未达到最优,但它是一个很有价值的工具,能用来把bcl-xl的功能与其同伴区分开来,以便详细分析bcl-xl如何调控癌细胞。

新型抗癌药物wehi-539

来自澳大利亚walter和eliza hall医学研究所的研究人员研发出了一种新型化合物,能阻断一种与导致癌症患者治疗反应不佳有关的蛋白。这种新型化合物名为wehi-539,将有助于癌症患者的化疗治疗。

bcl-xl蛋白表达水平高的癌细胞寿命更长,并且这种蛋白的高水平表达也与肺癌,胃癌,结肠癌和胰腺癌等癌症患者预后情况较差有关。

在这篇文章中,lessene博士与同一学院acrf化学生物部david hua,以及peter czabotar等人,与genentech公司展开合作,研发出了这种名为wehi-539的化合物。

这种化合物能结合并阻断bcl-xl这种蛋白的功能——延长细胞的寿命,机体中异常细胞的死亡和消除是一种针对癌细胞发展的重要保障。但癌细胞往往会发生基因突变,从而能够绕过细胞死亡,这也减少了化疗等抗癌治疗的有效性。

lessene博士表示,研发wehi-539是针对bcl-xl蛋白的抗癌药物研究中的一个里程碑,“wehi-539虽然还没有针对患者进行优化,
但是这能为研究人员提供一种非常有利的研究工具,用于解析bcl-xl如何控制癌细胞生存的,”他说。

wehi-539属于一类称为bh3类似物的化学物,这类物质都能结合到bcl-xl或相关蛋白的同一区域b上。两个bh3-模拟物,名为navitoclax(abt-263)和abt-199/gdc-0199,目前正在临床试验中检测治疗癌症的疗效,尤其是针对那些血液和淋巴腺中的癌症(白血病和淋巴瘤)。

lessene博士说,wehi-539是他们持续多年研究所获得的成果,“我们十分高兴地看到这种化合物能特异性抑制bcl-xl,这是第一个针对bcl-xl的三维结构建立和完善设计的化合物”。

癌细胞:可怕的变异的细胞

癌细胞是一种变异的细胞,是产生癌症的病源,癌细胞与正常细胞不同,有无限生长、转化和转移三大特点,也因此难以消灭。

癌细胞由“叛变”的正常细胞衍生而来,经过很多年才长成肿瘤。在细胞分化过程中“叛变”细胞脱离正轨,自行设定增殖速度,累积到10亿个以上我们才会察觉。癌细胞的增殖速度用倍增时间计算,1个变2个,2个变4个,以此类推。

比如,胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增时间平均是31天;乳腺癌倍增时间是40多天。由于癌细胞不断倍增,癌症越往晚期发展得越快。

癌细胞的内外潜藏着自身无法克服和无法排除的逆转因素,这是它的特点,也是它的缺点,造就了它的不稳定性。

科学家指出,癌症细胞在转移过程中会遇到很多困难,首先要经过数十次变异,然后要克服细胞间粘附作用脱离出来,并改变形状穿过致密的结缔组织。

成功逃逸后,癌症细胞将通过微血管进入血液,在那里它还可能遭到白细胞的攻击。接下来癌细胞将通过微血管进入一个新器官(现被称为“微转移”)。

在这里,癌细胞面临着并不友好的环境(称作“微环境”),有些细胞当即死亡,有些分裂数次后死亡,还有一些保持休眠状态,存活率仅为数亿分之一。

存活下来的癌细胞能够再生和定植,成为化验中可发现的“肉眼可见转移”。随着转移的发展,它挤走了正常的细胞,破坏了器官的功能,最后足以致命。

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